林志鹏医生的科普号

慢性乙肝抗病毒治疗的一般适应证不是一成不变的，有时可以放宽，不必一定要等到谷丙转氨酶(ALT)上升到正常值上限的2倍；有时也可以不必急于进行抗病毒治疗。那么什么情况下抗病毒治疗的指征可以放宽或暂缓呢? 年龄较大者、肝硬化患者和进行免疫抑制剂或化疗的患者治疗指征应放宽。40岁以上的感染者有许多已经进入到乙肝病毒感染自然史中的再活动期。在这一时期，有时ALT升高并不明显，常常达不到正常值上限的2倍；HBV DNA也常常低于10^4拷贝/毫升，肝硬化患者甚至检测不出HBV DNA。但这并不意味着病毒在肝脏的破坏活动较少，而是病毒隐藏得更深，破坏活动更隐蔽，更容易导致肝硬化或肝癌的发生。 2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》专门提出40岁以上的乙肝病毒感染者抗病毒指证适当放宽的意见，认为这些感染者只要ALT异常或者肝活检病理改变明显，则应进行抗病毒治疗；肝硬化的患者则ALT、草酰乙酸转移酶(AST)或HBVDNA三者有其一异常就应该进行抗病毒治疗。 进行免疫抑制剂或化疗的患者常常因为免疫功能受到抑制和化疗药物所致的肝损害，病毒危害更加严重，肝脏也更容易遭受损害。因此《慢性乙型肝炎防治指南》提出，这些患者无论ALT是否升高，病毒是否复制，只要筛选出乙肝表面抗原阳性，就应该进行抗病毒治疗。 另外《慢性乙型肝炎防治指南》也提出，如果动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。 符合抗病毒治疗适应证的乙肝病毒感染者治疗有时也可以暂缓，但暂缓治疗在两版《慢性乙型肝炎防治指南》中均未提到。 根据笔者的临床经验，乙肝病毒携带者ALT突然升高至正常值上限的10倍以上，乙型肝炎急性发作，其中少数患者是机体发生自发性免疫清除，有可能发生自发性e抗原甚至表面抗原的血清学转换，因此可不急于实施抗病毒治疗，只用保肝抗炎药物，动态观察1个月左右，如果患者的ALT和HBVDNA迅速下降，e抗原消失，则可能发生自发性免疫清除；如果病毒持续复制，ALT下降不满意，则可以考虑抗病毒治疗。 不过，有时自发性免疫清除后，平稳一段时间也可能会复发。所以患者仍要注意监测。另外，ALT突然升高至正常值上限的10倍以上的患者也不适合使用干扰素治疗，暂给保肝抗炎药物，待ALT适当降低后再使用干扰素治疗乙肝是许多医生抗病毒治疗的一种策略。

这个问题你觉得很怪吗? 实际上我国约三千万慢性乙型肝炎病人中, 大多数都没有接受规范的治疗。你是否认为我是在危言耸听呢? 有了疾病谁都要积极的争取最好的治疗, 但事实并非如此。因为慢性乙型肝炎常常比较隐袭, 不定期检查许多年也不知道发病, 当然不会去治疗了;许多人认为只要肝功能正常就OK了, 不去清除病毒, 就不能算做规范的治疗。于是, 就有了标题的这个问题。乙肝病毒感染可有不同的发展和结局，这是由病毒和人体双方面的因素决定的。病毒方面的因素包括感染的数量和病毒株的复制活性；人体方面的因素主要是免疫状态，包括决定免疫状态的年龄、遗传素质和基础健康状况。慢性乙型肝炎是由急性乙型肝炎转变来的吗?不能想当然，极大多数慢性乙型肝炎并非来自急性乙型肝炎，而是由慢性乙肝病毒携带者发病的，大约有25%的病毒携带者会发生肝炎。慢性乙肝病毒携带又是怎样发生的呢？极大多数慢性携带者是在小儿时期感染了乙肝病毒，小儿免疫系统尚未发育完全，感染乙肝病毒后不易清除，这种状态一旦发生，会在较长时期存在，但不发病，只是形成慢性携带状态。当然也有很少数急性乙型肝炎的成年人会转变慢性，那是原有慢性肾炎一类免疫虚损的疾病、或是吸毒、酗酒而体质虚损的人才有可能性。慢性乙型肝炎向肝硬化进展与哪些因素相关？慢性乙型肝炎的特征是炎症病变长期存在、并且反复活动，病变不断进展的主要因素是性别、年龄、病毒活跃复制、长期病变活动和重叠感染其他肝炎病毒。男性重症较多, 进展肝硬化的较多。慢性乙型肝炎成人每年约有15%自发的“大三阳”转为“小三阳”而病情缓解。小儿病例有较高的免疫耐受性（容忍病毒复制而不发病的特性），很少“大三阳”转换，病变虽然较轻却很少自发缓解，成年后肝硬化的发生数比成年肝炎会多许多倍。老年肝炎重症多，心血管、呼吸道和糖尿病等的夹杂病多，发展肝硬化的也较多，老人肝硬化较多发生肝癌。HBeAg(+)慢性乙型肝炎随着病期延长，免疫活性也不断增强，病毒水平较高的人病变就会有较大侵袭性，可能进展较快。HBeAg(–)慢性乙型肝炎是由HBeAg(+)病例经长期活动而衍变，免疫活性较高，故病毒水平与病变程度一致。HBeAg(–)病人的病变进展虽较缓慢，但最终发生肝衰竭、肝硬化和肝癌的远远超过HBeAg(+)病例。慢性乙型肝炎重叠甲肝或丙肝病毒的人病变进展较快，较多发生肝硬化和肝癌。代偿性肝硬化发生失代偿与哪些因素相关？由慢性乙型肝炎到活动性肝硬化有一个由轻到重的进展过程，分2个阶段：肝功能可以负担日常生活和一般工作的是代偿性肝硬化；否则就失代偿了。轻度代偿性肝硬化常常不自觉、去医院看病也会被漏诊；重一点的可能有一些模糊的症状，包括容易疲乏、腹部不适、或右上腹部发闷，肝功能试验异常，B超发现脾大；再重一点，症状可能会稍多一些，肝功能试验血清转氨酶升高、白蛋白降低、出现肝掌、蜘蛛痣，B超显示肝表面不平、门静脉和脾静脉增宽等。再向重度发展，就到了失代偿性肝硬化：黄疸、腹水、脑病、出血和白蛋白降低。失代偿是长期病毒复制和炎症活动的结果，是晚期的活动性肝硬化。肝硬化的继续进展取决于病毒的复制水平（以血清HBV DNA定量表示）和病变的活动性（以血清转氨酶、转肽酶和黄疸来表现）。我们腹内脏器的血流会集中到一条叫门静脉的血管，流到肝脏后再由肝静脉流回心脏。肝硬化后门静脉的血流受到阻力，静脉内血压增高，叫做门静脉高压症。肝硬化越重，门静脉内的压力也越高，就会发生严重的合并症：一种是食管静脉曲张，曲张重了就可能破裂出血，如果大量出血，后果可能是灾难性的；另一种因脾脏淤血肿大而功能亢进。脾脏是个小血库，正常时清除一些衰老的血细胞，脾功能亢进了会把一些尚未衰老的血细胞也破坏掉，血小板和白细胞减少比较明显。血小板太少会到处出血；白细胞太少了会发生各种各样的细菌感染。因而，肝硬化重了会发生这些合并症；有了合并症会使肝硬化更加重，可能使代偿性肝硬化进展为失代偿性肝硬化。肝硬化病人发生肝癌与哪些因素相关？肝硬化病人每年有1%～6%会发生肝癌，五年累计发生率15%～20%。病毒水平较高、病变继续活动的肝硬化可较快发生肝癌；但很少数病变静止的病人在较长期的自然过程中也可能癌变，因此必需坚持定期检查。慢性乙型肝炎病变进展的共同因素是什么？慢性乙型肝炎轻重不一，特点是在漫长病程中病毒持续复制，从而导致病情反复活动。如不规范的抗病毒治疗，多数病情将逐渐加重；有些逐渐进展至肝硬化、失代偿和肝癌。如不抗病毒治疗，许多人最终会进展至灾难性的晚期肝病，慢性乙型肝炎是一种预后较严重的慢性肝病。我国有许多能有效控制症状的“护肝”药物, 许多医生、更多病人满足于肝功能试验正常。更由于经济承受力不足，当前接受抗病毒药物治疗的病人的比率还很低。慢性乙型肝炎抗病毒治疗，很少能在三五年内“小三阳”消失而治愈，但极大多数都能够控制病变进展，使病变缓解。抗病毒治疗对HBeAg(+)慢性肝炎比对HBeAg(–)慢性肝炎要有效得多、经济得多；治疗慢性肝炎比治疗活动性肝硬化要有效得多、经济得多；治疗病情活动的代偿性肝硬化比治疗肝功能失代偿的肝硬化要有效得多、经济得多。而且，病变越是进展能逆转的成分越少，为什么不尽早积极抗病毒治疗、以防止其进展呢？

患乙肝的朋友在就医时可能会面临是否需要“肝穿刺”的问题，因为大多数患者朋友对肝穿刺不甚了解，会产生一些疑虑、困惑甚至是恐惧心理。那么，你需要了解肝穿刺的目的、你是否需要做肝穿刺以及肝穿刺的安全性等问题。什么是肝穿刺？肝穿刺的目的是什么？肝穿刺是肝穿刺活体组织检查术的简称，目的是为了了解肝脏病的病因和发病机制，确定诊断及为制定治疗方案提供依据。对于乙肝患者而言，肝穿刺的目的主要是为了评估慢性肝炎的分级、分期，即肝脏炎症及纤维化的程度，以指导乙型肝炎的抗病毒治疗。特别是准备接受干扰素治疗的乙肝患者，做肝穿刺的意义就更大一些，因为肝脏病变的程度与干扰素治疗效果是相关的。肝脏是一个沉默的器官，当肝脏有轻微的炎症活动时，可以不表现出任何的临床症状，这样就可能出现临床表现与肝脏病理改变并不一致的情况。比如，有些病例肝脏炎症潜在发展，持续时间较长，虽然没有明显的临床表现，但肝穿刺后，肝脏病理却显示病变较重。一般而言，临床表现重的病例肝组织病变也较重；但是，临床表现轻的肝组织病变却未必轻，因此，肝穿刺对判断病情的轻重是很重要的。乙肝患者在什么情况下需要做肝穿刺？乙肝患者在什么情况下需要做肝穿刺呢？并非所有乙肝病毒感染者都需要做肝穿刺，是否需要做肝穿刺，应该根据患者年龄、乙肝病毒定量、肝功及“大小三阳”等方面的情况综合考虑。对于慢性乙肝病毒感染者，无论“大小三阳”，如果肝功持续或反复异常，病毒定量大于1000拷贝/ml，均需考虑做肝穿刺，特别是那些准备接受干扰素抗病毒治疗的患者更加需要。在我们科室做肝活检的患者，绝大多数是准备开始干扰素抗病毒治疗的。那么，在肝功正常的情况下是不是就不需要做肝穿刺了呢？在这种情况下，要根据乙肝病毒定量、E抗原状态及患者年龄来决定。如果是“小三阳”的患者，乙肝病毒为阳性，年龄大于40岁，ALT水平处于正常范围的高限，还是要考虑做肝穿刺，因为这部分患者可能有潜在的肝炎活动。这里需要说明的是，如果已经确诊为肝硬化或者已有较多支持肝硬化证据的患者，无需行肝穿刺。肝穿刺的结果是诊断肝病的“金标准”吗？诊断肝脏疾病，影像学和血清学有各自的优势，可从不同的角度反映病变的程度。就目前的诊断方法而言，肝穿刺的方法，即肝组织学的结果对于肝脏疾病的诊断最为可靠。因此，很多人把肝穿刺活检视为诊断的“金标准”。但是，即使是“金标准”，它也只是相对的，因为肝穿刺取出的标本很小，一般有1-2cm长，约为整个肝脏重量的1/2 000 000。慢性肝病的病变分布并不是均匀一致的，因此可能出现抽样误差。肝硬化的患者由于肝脏纤维化程度重，在穿刺操作时，有可能只取到肝实质，而将纤维组织遗漏，造成肝硬化的漏诊，肝硬化的漏诊率约为20％。肝穿刺有哪些禁忌症？有出血倾向者，如血友病、血小板低于70﹡109/L，凝血酶原活动度（PTA％）＜50％，是肝穿刺的主要禁忌；其他禁忌还包括重度黄疸、大量腹水等。肝穿刺安全吗？有哪些并发症？当医生提到肝穿刺时，有很多患者精神紧张，顾虑重重，担心肝穿刺会有危险或肝穿刺会对肝脏有害。这是因为对肝穿刺缺乏必要的了解。事实上，肝穿刺一般相当安全，虽然也可能发生一些并发症，但只要适应症和禁忌症掌握好，操作熟练，做好术前准备工作，多数并发症可以避免。至于对肝脏的损害，其实是很轻微的，甚至可以忽略不计，肝穿针采取的肝组织只有1-3cm长，约2mm宽，对于整个肝脏来说是“九牛一毛”，况且肝脏具有很强的再生能力，能够很快愈合。肝穿刺常见的并发症主要有局部疼痛、上腹不适、恶心、血压下降等，一般经处理可很快缓解。其他少见的并发症有感染、出血、膈下脓肿等。

“大三阳”的病毒携带者可以结婚生孩子吗？有些“大三阳”的青年男女怕将乙肝病毒“遗传”给孩子，想要治好了再生孩子。到处乱投医，化了很多钱，到了大龄才着急。其实，“大三阳”的育龄青年男女只要做好预防措施，同样能够结婚和生儿育女。试想一想：我国有几千万的育龄青年男女，如果都不结婚生育，岂不要影响我国人口结构的“生态平衡”？年轻人：别耽误了青春，快从误区中出来。促使成为旷男怨女的不是乙肝病毒，而是对乙肝病毒的错误认识。“大三阳”的青年男女不但能够结婚生育，年轻的妈妈还同样能够安全哺乳。这是人生的天职，要勇敢去承担。携带乙肝病毒的产妇怎样传播给新生儿?携带乙肝病毒的母亲传染给小儿可以通过不同的传播机制：子宫内传播精液和阴道分泌液中存在乙肝病毒，可以通过性生活传播，也是一种性病；但人类的精子和卵子中并无乙肝病毒，并不能经遗传传播。受精卵在子宫内发育成胚胎、再发育成胎儿，由母体的子宫面将养分透过微血管壁进入胎儿的胎盘微血管内。2层微血管可以让溶解的养分通透，却能阻挡病毒颗粒通过，故子宫内很少发生乙肝病毒的母婴传播。但如果孕妇跌跤、跳跃或剧烈的颠簸，胎盘轻微剥离，渗漏的母血进入胎儿血循环，则可以发生子宫内的母婴传播。出生时婴儿感染的病毒大多隐藏在淋巴细胞中，血液中乙肝病毒（HBVDNA）的检出率不高，但在完成乙肝疫苗免疫接种后，如果无表面抗体（抗HBs）出现，其中的一些小儿可能有隐匿性的乙肝病毒感染。围生期传播如果不采取有效措施，“大三阳”母亲的婴儿70%以上将被传染；HBV DNA>1.0×108拷贝/毫升的母亲传染性最强，90%以上的婴儿将被传染。被传染的婴儿中80%将成为慢性携带者。“小三阳”母亲的婴儿只有约10%被传染，因病毒量很少，很快就被清除掉，一般不会成为慢性携带者。怎样阻断母婴传播?防止子宫内传播孕妇当然要活动，而且应该做一些平稳的运动；但不要跳跃，不要跌跤，不要坐公交车的后座，这样可能会减少一些子宫内传播。防止围生期传播：注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（个人观点：我国当前规定的疫苗剂量对充分预防乙肝病毒传播可能不足,有小部分小儿的免疫失败。下文所提剂量是作者个人的意见, 以后防疫部门更改后应以统一的方案为准。）母亲的感染水平不同，乙肝疫苗的接种方案也应当不一样。“小三阳”母亲的新生儿：单用常规剂量的乙肝疫苗（10μg）第1次须在出生24小时内注射，间隔1、6个月各注射10μg。可得到90%以上的保护，小儿不会发生慢性病毒携带。

肝病患者吃什么好? 临床上经常有肝病患者咨询饮食方面的问题，可以吃什么，不可以吃什么。其实肝病患者的饮食只要能够做到高蛋白、高热量、高维生素，综合营养，合理搭配即可，并没有太多的特殊要求。 (一)宜清淡饮食 炒菜应清淡，少放油，少食生冷、油腻食品，如蔬菜、水果、豆类制品、鱼类、玉米等清淡食物，含有大量的维生素A、B族、C、E以及纤维素等，有较好的抗氧化功能，能增强肝细胞的代谢能力且易于消化吸收。 (二)宜食含丰富蛋白质的食品 蛋白质是维持生命活动最重要的营养物质，提供人体所需的各种氨基酸。肉、蛋、奶、鱼、豆制品等含优质蛋白质的食品，在每日的膳食中应轮换供应，正常人维持日常活动，每日所需蛋白质约70克，肝病患者为促使肝细胞再生和修复，则每日需要1～1.5克/公斤(体重)为宜，蛋白质摄入过少会引起营养不良，但进食过多又会造成高脂血症和脂肪肝，给肝病患者补充蛋白质时应注意以下三点：动、植物蛋白质要各半搭配;每日吃的分量应大致相同;重症肝炎或肝硬化有肝性昏迷趋势的患者，应少食甚至禁食蛋白质。 (三)宜补充与肝功能有关的微量元素及维生素 适当补充含矿物质及维生素丰富的食物，如海鲜、海藻、香菇、芝麻、核桃、大枣、杞子、贝壳类食物。 (四)宜进食细软、易消化食物，尤其是肝硬化发生食管静脉曲张的患者。 (五)宜少量多餐，可在三餐之外增加两餐点心。

抗乙肝病毒的药物有哪些？抗乙肝病毒药物批准的只有2类干扰素（普通干扰素和聚乙二醇干扰素）和4种核苷类药。普通干扰素有多种国产药(赛若金，安达芬，安福隆等）；聚乙二醇干扰素是长效制剂，有2种商品（派罗欣和佩乐能）。核苷类药有拉米夫定（贺普丁）、阿德福韦（贺维力、代丁、名正等）恩替卡韦（博路定、维力青、润众等）和替比夫定（素比伏）。核苷类药中替诺福韦在国外己应用于抗乙肝病毒治疗的临床中，预计不久的将来在中国也将上市应用于临床中。 我国医药市场正在整顿中，有些药物尚未批准就做广告；有些药物虽作为护肝药已批准，但并未批准其作为抗病毒药物。规范的医院和规范的医生只能用规范的药物。干扰素和抗病毒口服药有什麽区别？干扰素针剂和抗病毒口服药是两类完全不同的抗乙肝病毒药，抗病毒口服药有直接抗乙肝病毒作用，干扰素也有抗病毒作用，但主要是免疫调节剂。性质不同，疗效机制不同，反应也不一样，各有优缺点。抗病毒口服药的特点是什麽？抗病毒口服药的活性很强，能很快抑制病毒复制，而且对绝大多数病人都有效。治疗后大多数慢性乙型肝炎病人只要3个多月就能使血清转氨酶正常，对病毒水平很高的病人需要1年多、较低的只要几个月病毒就检不出来，但对“大三阳”的作用很慢，每年只有12%～22%转为“小三阳”。抗病毒口服药需长期服药，没有确定的疗程，维持治疗才有维持效应。不能随意停药，即使血清转氨酶已经正常、病毒也查不到了，停药后经长短不定的时间，极大多数病人都将复发。严重的是其中10%～30%的病情会急性加重，尤其在原来较重和肝硬化病人，可能发生灾难性的后果。抗病毒口服药经过较长时间治疗，每种药物都可能发生耐药性，贺普丁是发生耐药性较快较多的药物，而恩替卡韦及替诺福韦酯是发生耐药较少的药物。因而，抗病毒口服药虽服用简单，很少不良反应，也必须在医生的指导下规范用药。干扰素的特点是什麽？干扰素6～12个月治疗，疗效的指标是清除“大三阳”，即HBeAg转阴、HBeAb转阳；血清转氨酶正常；病毒检测不出来。干扰素通过激发病人的免疫获得疗效，停药后结果比较稳定，经过几年甚至“小三阳”也能清除掉。正因为干扰素须通过免疫激发获得疗效，每个人的反应很不一样。有些病人2～4个月就获得了3个疗效指标，有的2～3年才有可能，多数病人需要8～10个月甚至更长的时间。有些病人即使经过较长时期的治疗仍然无效。用干扰素治疗有不少不良反应，因已应用多年，只要与医生紧密配合，在医生的严密观察下，治疗是安全的，这种不良反应也基本上是可控的。有些病人不适合用干扰素，如精神病、未控制的癫痫，自身免疫性疾病、未控制的糖尿病，未控制的中、重度高血压、心功能不全，酗酒、吸毒，黄疸、失代偿性肝病等。抗病毒治疗的近期目标是什么？干扰素治疗“大三阳”的慢性乙型肝炎，近期疗效要达到：“大三阳”转为“小三阳”，HBVDNA检不出和肝功能正常。“小三阳”的慢性乙型肝炎要达到HBVDNA检不出和肝功能正常。一般“大三阳”的病人需要治疗6～12个月，部分须延长疗程；“小三阳”的病人较易复发，至少要治疗12个月。抗病毒口服药能较快达到HBVDNA检不出和肝功能正常，在长期治疗中需在发生耐药性之前及时换药，只要维持治疗，就能维持治疗效应，但不是说抗病毒口服药需要终身服用，在不定期的长时间治疗后，可以在医生观察下谨慎停药。现在有更多的观点支持在初治的病人中首选恩替卡韦或替诺福韦抗病毒以减少可能的耐药发生。两种抗病毒药物各有什么优缺点？抗病毒口服药有直接抗乙肝病毒作用，抑制病毒复制的作用较强，控制症状较快，极大多数病人都能获得治疗效果。干扰素也有抗病毒作用，但主要是免疫调节剂，每个病人对激发免疫的反应不一样，不是每个病人都有效。慢性乙型肝炎不是一种能短期治疗好的疾病，“大三阳”清除后，“小三阳”还要保留较长时间，还不能算作痊愈。抗病毒口服药没有免疫效应，故数年内不能停药，停药后多数会复发；干扰素治疗成功的病人已经激发了充分的免疫功能，对“大三阳”的清除率较高，转换为“小三阳”后停药能持续抑制病毒复制，使炎症持续缓解，停药后复发较少，抗病毒效果比较稳定，治疗有效的病人数年内可能“小三阳”清除而痊愈。但是在治疗之前须对干扰素可能造成的副作用有比较清楚的认识。长效干扰素有些什么优点？长效的聚乙二醇制剂是第二代改进了的干扰素，同样有干扰素的共性。普通干扰素每周注射3次，每次只能维持治疗浓度十来个小时；长效干扰素每周注射1次，能持续保持血液中的药物浓度。长效干扰素明显提高了治疗效率；对病毒水平很高的难治病人也可能有效；有些普通干扰素治疗失败的病人改用长效干扰素后获得了疗效。长效干扰素的复发率很低，对容易复发的“小三阳”病人是较好的选择。长效干扰素因延长血液浓度而提高了疗效，也因延长血液浓度而增加了不良反应，不良反应的性质与普通干扰素相同。有些病人不适合用干扰素，如精神病、未控制的癫痫，自身免疫性疾病、未控制的糖尿病，未控制的中、重度高血压、心功能不全，酗酒、吸毒，黄疸、失代偿性肝病等。长效干扰素能治愈慢性乙型肝炎吗?长效干扰素的疗程1年，超过半数病人可以获得稳定的治疗效应，即“大三阳”转为“小三阳”；血清转氨酶正常；病毒检不出来。在这些有效的病人中，近10%在治疗结束时，连代表“小三阳”的乙肝表面抗原（HBsAg）也能清除，比普通干扰素的清除率较高。“小三阳”清除了，可以说慢性乙型肝炎已经治愈。但是在治疗结束时的治愈率还较低，在接受长效干扰素治疗的全体病人中还不到5%。“小三阳”的病人虽然已控制明显的病毒复制，但肝细胞内仍有乙肝病毒存在，在干扰素治疗有效的病人已经有很强的免疫功能，能持续抑制病毒复制。这样，新生的肝细胞不会被传染，病毒感染的肝细胞会衰老而被新陈代谢掉，经过长短不一的时间大多数病人是能够清除“小三阳”的。普通干扰素治疗慢性乙型肝炎有20年（1992年后开始应用于临床），治疗结束后经长期观察5年时近半数清除了“小三阳”；长效干扰素（派罗欣）比普通干扰素作用强，远期疗效当然会更好。所以我们不能把治愈慢性乙型肝炎作为近期目标，但可以作为可靠的希望。

目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，其中在我国已上市的有4种：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。唯一一个还未在我国上市的就是"替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）"，它刚刚在中国进行临床试验，有望在三年内惠及国内的乙肝患者。该药已获美国、欧盟、土耳其、澳大利亚、新西兰和加拿大批准，用于治疗乙肝。TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小。TDF属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，通过干扰乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒复制，降低血清及肝组织内的病毒载量。替诺福韦与阿德福韦比较，疗效有多大提高？ 替诺福韦的剂量每天1片，300mg，因为剂量较大，口服没有特殊要求。 替诺福韦与阿德福韦是同类，都属于核苷类药中的核苷酸，两者性质相近，只是药效相差很大（部分由于阿德福韦因肾毒性现在只用最佳剂量的三分之一）。 在2008年做的国际临床试验，与阿德福韦对照治疗12个月比较：病毒转阴（<400拷贝）在“小三阳”患者中替诺福韦有93%而阿德福韦只有.63%；在“大三阳”患者中分别为76%和.13%，替诺福韦比阿德福韦要好很多。 但作为核苷类药的共性，血清E抗原转换为E抗体都很低，替诺福韦1年只有20%多一点，阿德福韦还不到。HBsAg转阴的非常少。 在2010年英国报告的一项多药临床试验，获得HBV DNA转阴的概率，替诺福韦显著较高，认为是抗病毒活性更强的核苷类药。 临床试验中凡是治疗中和治疗后随访中失落的患者，都算无效，所以疗效偏低。替诺福韦与恩替卡韦比较，有什么差别？ 替诺福韦和恩替卡韦由于很强的抗病毒活性、很低的耐药性和较好的安全性，与干扰素中的派罗欣，都算做抗乙肝病毒的一线药。 根据经典的临床试验，替诺福韦与恩替卡韦一年治疗，抗病毒效果比较分别为：HBeAg(+)患者HBV DNA降低替诺福韦为1.58x10的6次方；恩替卡韦7.9x10的6次方拷贝/毫升，“大三阳”转为“小三阳”都是21%，HBeAg()患者HBV DNA降低替诺福韦3.98x10的5次方；恩替卡韦1.00x10的5次方拷贝/毫升， 对拉米夫定耐药患者用替诺福韦与未耐药的患者同样有效。 对阿德福韦耐药患者用恩替卡韦与未耐药的患者同样有效。 因为上述结果是从分开做的两次临床试验中得来，不是在条件完全相同的同一次试验中得到的，只能做参考。现在门诊哪些情况会用替诺福韦？一、其他核苷类药耐药的难治患者： 拉米夫定耐药后病毒水平很低的患者一般只要加用阿德福韦就可以了。 拉米夫定耐药病毒在6次方或6次方以上，每天用恩替卡韦2片，多数患者在6个月内可以病毒转阴，不过现在基本己不按此方案，抗病毒药物的选择会根据耐药变异的检测来做决定。 上面两种方法都有缺点：拉米夫定耐药后加阿德福韦，有些患者会发生阿德福韦接着耐药；用恩替卡韦每天2片药费太贵，如果时间稍长恩替卡韦仍会交叉耐药。 有人用恩替卡韦和阿德福韦各1片，这是不规范的用法，在病毒水平稍高的患者，可能两药相继发生耐药。 因为去香港买替诺福韦的药费很贵，现在有印度药厂生产的替诺福韦，价格相对便宜，应用的人相对也比较多。虽然替诺福韦与阿德福韦交叉耐药，但一般药效只降低到四、五分之一，在1年内几乎都能使病毒转阴。 其实，如果家境宽裕，拉米夫定耐药最好的挽救方法是用替诺福韦。如果上市能买到，替诺福韦1片比恩替卡韦2片便宜。二、“大三阳”肝炎要求生育的妇女： 替诺福韦还有一个很大的优点，它被美国FDA归为妊娠期间安全程度B级的药物，对胎儿不引起畸形、对胎儿也无毒性。 替比夫定有很少数人会发生肌炎，胎儿没有办法检查肌酸激酶，还是不用较好。 如果以前没有用过拉米夫定，从备孕、怀孕到分娩，大约需要十几个月，拉米夫定单药发生耐药的概率超过20%。如果过去用过拉米夫定或替比夫定，加上这段用药时间发生耐药的可能性更大。 对耐药重在预防，这点在已经耐药的网友会有体会，有时处理很困难。但现在还有人说可以等耐药了再换药，何必呢。 为生育用替诺福韦的优点：对胎儿安全，对孕妇强效抗病毒，不会耐药，到分娩时血清病毒几乎都能转阴、能自然阻断母婴传播。替诺福韦会耐药吗？ 耐药变异是所有核苷类药的共性，替诺福韦当然不会例外。 然而，不同核苷类药发生耐药变异的“门槛”有高低、相差很大。恩替卡韦和替诺福韦的耐药门槛都很高，恩替卡韦5年的耐药率1.2%；替诺福韦从08年做临床试验4年多，还没有发现耐药。现在知道它的耐药位点A194T，是从2名艾滋病合并乙型肝炎的患者发生的。只有在阿德福韦耐药换用替诺福韦的患者中，查出过A181T和N236V，但那是阿德福韦的耐药位点。替诺福韦有什么不良反应？ 替诺福韦也有较小的肾毒性，可从肾清除率降低到肾小管缺陷，包括一种特殊的贫血，都非常少见。替诺福韦治疗也有7%的患者发生肌酸激酶升高，还没有见过肌溶症。

让我们先来回顾一下核苷类药物的历史，拉米夫定于1998年上市，阿德福韦酯于2002年上市，恩替卡韦于2005年上市，替比夫定于2006年上市，替诺福韦于2008年上市，当然，前面4种都己在中国广泛临床应用，替诺福韦目前在中国还没上市，但是通过外购的途径，也有相当一部分的病人己在应用中。在这十几年的临床应用过程中，切切实实地让非常多的乙肝病人获益，大部分的临床肝病科医生也积累了非常多的经验，但是存在的问题仍然非常的多。用核苷类药能得到什么效果?这类药物能直接抑制病毒复制，故预期你能得到：能很快控制病情发展：极大多数慢性乙型肝炎病人只要几个月血清转氨酶就能正常，失代偿的肝硬化控制病情较慢，一般需要6个月以上，如果已用核苷类药6个月，极大多数病人可以逃过这一次的劫难了。能较快降低血清HBV DNA水平，但不同药物有较大差异，也因病人治疗前的病毒水平而异。然而，核苷类药不直接抑制病毒抗原的合成，1年治疗只有20%左右的病人“大三阳”消失。用核苷类药治疗的病人，常常肝功能试验正常了，血清HBV DNA检不到了，但还是“大三阳”。病情控制了，但如果不转换为“小三阳”，病情很不稳定，一停药多半早晚要复发。能稳当的控制病情发展：因这类药物能直接抑制病毒复制，与病人的免疫状态关系较小，有免疫虚损的病人同样有效。除了很少数不适应的病人，极大多数病人都能稳稳当当的控制病情发展：肝内炎症逐渐消散，肝纤维化停止发展，甚至已有一些结节的早期肝硬化也能逆转，据临床试验的数据，认为是最好的抗纤维化治疗。用核苷类药要有什么思想准备?核苷类药对人体免疫几乎没有作用，最终能达到的一般也只是“小三阳”。此时血清中检不出病毒，而肝内仍有少数病毒存在，因缺少免疫控制，停药后病毒又可能开始复制，病情会复发，甚至出现反弹而发生灾难性的后果。所以一般都需要长期服用，在较长时期中维持治疗才能维持效果，但也并不是说需要终生治疗，可能五六年、也可能十年八年后才能停药，你能接受吗?老年纪的人不少慢性病都需要长期用药，年轻人长期用药怕会影响生育，即使已经有孩子了，长期不断药有的病友在思想上也不大好接受。用药容易停药难，你可要有思想准备。核苷类药的另一个大问题是长期用药会发生耐药变异。许多病友用这类药物图个省事，以为只要每天吃一片药就行了，不对!你同样要定期去医院检查，同样要接受医生的指导。不然，一旦发生耐药性，那麻烦可就大了。所以，为了尽可能避免耐药的发生，现在有些肝病学会把“恩替卡韦、替诺福韦”这两种耐药率较低的药作为首选应用。核苷类药可以做粗略的比较吗?作为一名肝病医生，这些药物是治疗乙肝的武器，希望今后有更多的好药上市，但是它们同样存在着自己的优缺点。抗病毒作用：以恩替卡韦、替诺福韦的效应最强，1年平均能降低7次方的血清HBV DNA;替比夫定稍差，能降低6次方以上的血清病毒水平;拉米夫定更逊一筹，只能降低5次方多一些;阿德福韦最弱，1年只能降低4次方，约有30%的病人6个月时降不到2次方。随着病毒复制水平的降低，肝炎的症状和肝功能试验以相应的速度恢复，对于病情严重的病人当然希望能够尽早控制病情发展。阿德福韦对初治病人很少能在1年内完全降低血清病毒水平，肝功能检查恢复正常有时需要半年。临床实践与临床试验也不尽相同，拉米夫定与阿德福韦酯相对比较便宜，但是这么多年的应用，己表明，如果病情能很好控制，那你的运气就好了一点点，但是我们治病不能完全靠运气，如果你病毒指标下降不明显，那你的麻烦就来了，它己可能产生了耐药，所以在初始治疗之前一定要有很好的判断，选择耐药少的药物如恩替卡韦及替诺福韦酯。不良反应：迄今临床实践和循证医学证据已经充分证实，现已上市并广泛应用于治疗慢性HBV感染的5种核苷类药物是基本安全的，但是少见或偶发的不良反应仍需要引起临床医师的重视和加深认识。拉米夫定是所有核苷类药物中安全性最高的药物，有报告使用后可以使转氨酶轻度（2～3倍）升高，但与对照组没有明显差异。然而该药过高的耐药发生率，降低了医患双方的接受度。我国有长达10年以上使用拉米夫定的经历和经验，同时也积累了数量不小的耐拉米夫定的患者群。因此处理拉米夫定耐药的问题比副反应更迫切和重要。阿德福韦长期使用尽管没有资料显示可导致肾功能衰竭，但是的确在少数患者中出现了与药物相关的血肌酐升高。全球3期临床研究发现，在肝功能代偿良好的患者，应用阿德福韦4～5年后肾毒性发生率为3%。一旦出现血清肌酐升高，是否停药或能否停药？是否减量或如何减量？这些问题都需要进一步观察和积累经验。由于阿德福韦在中国是其他核苷类药物耐药后唯一的挽救治疗药物，且价格相对便宜，其应用价值不可否定。但是建议对使用时间超过一年的患者每3个月检测血清肌酐，对于有肾脏疾病者和失代偿期肝病患者尽可能不选择阿德福韦，一旦选用则必须缩短监测测血清肌酐的间隔时间。临床对照研究发现，恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似，其抑制病毒的强度与速度以及耐药发生率优于拉米夫定，是被美国和欧洲指南推荐的一线药物。但是临床前期研究发现，恩替卡韦在30倍于临床使用剂量时可导致部分啮齿类动物肺腺癌的报告迄今留下一个悬念，尽管迄今尚未见恩替卡韦增加肝癌发生率和其他肿瘤的报告。但是业已就这个问题而开展的，纳入10 000个病例、长达10年的随访观察是实事求是的行为。所有核苷类药物均可使CK升高，但是以替比夫定导致CK升高，以及肌肉和周围神经的损害更为多见。GLOBE临床试验和中国3期临床试验显示，应用替比夫定104至156周，1.4%患者出现3-4级CK升高，同时亦有1.4%患者表现为肌痛或肌炎。替比夫定与聚乙二醇干扰素联合使用后周围神经病变的发生率（18.75%）比单用替比夫定（0.28%）明显增加，故不主张这种联合治疗。临床上，使用替比夫定后伴随CK明显升高后出现的疲乏、酸痛、无力等表现并非罕见，个别病例甚至出现行走困难，虽停药后可以恢复，但是应当加强副作用监测和不良件事件报告；替比夫定是唯一被批准的B级药物，对于育龄夫妇阻断乙肝病毒垂直传播是可供谨慎选择的。尚未在中国上市的替诺福韦，是迄今抑制病毒复制能力最强、长期治疗可以发表面抗原血清转换、耐药发生率最低的核苷类药物，也是被美国和欧洲指南推荐的一线药物。中国医师对该药有较高期盼。该药亦可导致血肌酐升高，还可导致骨软化和骨密度降低，偶有报告可诱发范可尼综合症（Fanconi syndrome）。。耐药变异：拉米夫定耐药变异的发生率最高，1年时14%～32%，与时俱增，5年时达60%～70%;在有免疫虚损的病人中更易发生。替比夫定与拉米夫定同样发生YMDD变异，发生率较低，第1年只有4.4%，但以后呈指数增加，第2年达21.6%。阿德福韦第1年几乎不发生耐药，4年累计达15%;在“小三阳”的病人中较高，5年中逐年发生0、3%、11%、18%和29%。恩替卡韦耐药率是最低的，初治病人5年一般不超1%，但在拉米夫定耐药的病人1年恩替卡韦耐药7%、2年16%。停药风险：核苷类药在一定时期内都需要维持治疗，至于要多少年，即便抗病毒效果很好的人，也得3至5年的治疗，停药过早都会复发，复发只要再用就是了，问题是其中少数病人会发生急性加剧，甚至发生灾难性的后果，而且反复的吃吃停停，最终很容易产生耐药的情况，阿德福韦在“小三阳”的病人中停药尤其要谨慎。按自己的病情怎样选择?如果病情很重、很急，当然以先用抗病毒作用强的药为好，争取尽早控制病情;病毒水平很高的病友也以先用抗病毒作用强的药为好，尽早抑制病毒复制，发生耐药变异的机率会很低。问题是抗病毒作用强的药价格较高，长期用药负担太重，只能量力而为;目前国产恩替卡韦上市后将很大改变抗病毒药物应用的格局。老年病友极大多数是“小三阳”，复发率很高，而病毒水平大都不高，又能接受长期用药，不必要冒风险停药，经济承受能力好建议用恩替卡韦，拉米夫定不良反应很少，是较适宜的选择;阿德福韦也可用，但需定期检查肾功能。拉米夫定有较高的耐药发生率，替比夫定也不低，且两者可以交叉耐药。在开始用药前对长期治疗需要有预见和计划，请谨慎选择。每个人的病情和经济能力都不相同，应向医生请教。同时这几年来的临床应用也提示，当你有经济承受能力时，建议选用一线抗病毒药物如恩替卡韦及替诺福韦。

乙型肝炎是一种血源性的传播性疾病，乙肝病毒是一个人一个人传播的，人群中一般都是散在感染。乙肝病毒不会像流感病毒那样暴发性流行，但它有顽强的生命力和隐蔽的传播机制，这样逐个散在发生的方式，在我国也累积了1.2亿的感染者。最近几年来，由于乙肝疫苗的广泛应用，累积的乙肝感染者己下降到了1亿人以下。 在这部分人当中，有传染性、能把乙肝病毒传播给他人的感染者，称之为“传染源”。 传染性的大小取决于血液内病毒水平的高低。“大三阳”的慢性乙肝病毒携带者体内病毒复制活跃，血液内病毒水平比较高，是最活跃的传染源；隐藏在人群中尚未检查出来的“大三阳”携带者，有潜在的最高传染性。 但并不是所有的乙肝病毒感染者都是传染源。“小三阳”的慢性乙肝病毒携带者肝脏内有病毒，但复制水平非常低，血清中检查不到乙肝病毒，这样的携带者传染性就比较低。 传染性的大小与血清转氨酶高低无关，具有传染性的是病毒，并不是转氨酶。 传染源传播潜力的大小，还取决于他的工作或生活方式及其与他人接触的密切程度。 与携带者的日常接触并不能传染，传染需要一定的途径，主要是血液传递、性接触和母婴传播，当然也包括医源性传播，包括手术、牙科器械、采血针、针灸针和内镜等。 乙肝病毒是血源性病毒，不同传播途径都必需以血液作为载体。 我国近年输血管理很严格，输血传播已经十分罕见；当前较常见的是“微量血液接种”，如纹身、纹眉、刮脸、吸毒等，因感染隐匿而不自知。正所谓我们常常会对己知的风险无限放大，而对未知的风险麻木不仁，当我们知到对方有乙肝病毒感染的时候，往往会特别忌讳，却不知道其实纹身，理发师的刮胡刀同样也会造成隐匿的传播，这种途征往往会被漠视。 母婴传播曾经是最重要的途径，由于乙肝疫苗的普遍接种，这一途径很大程度已被阻断。母婴传播包括两方面的内容，一个是垂直传播，另外一方面就是水平传播。大家一直认为母婴传播就是垂直传播，其实不然。在宫内传播引起的只占10%，怀孕期间在子宫内在胎儿期间被传染的只是10%，不是很高。主要的是在围生期和出生后的密切生活接触水平传播。作为一个大三阳母亲，孩子出生后被感染性的可能性达到90%—95%，E抗原阴性的乙肝母亲生下的孩子感染几率要比E抗原阳性的低一半，大概45%—40%。 日常生活密切接触传播，主要因接触被患者血液污染的物体，如“大三阳”的携带者因皮肤擦伤和破损，释放大量乙肝病毒污染环境表面，可长期在体外生存，再由易感者破损的皮肤感染。 性生活中因黏膜损伤而感染。在欧美性接触是成人乙肝病毒传播的最重要途径；在我国乙型肝炎还不能算作一种性病。 不会传染乙肝的途径我国有庞大的乙肝带毒者，他们就生活在大家周围，也在和大家密切接触着，大家需要交往，需要交流，和乙肝带毒者在一起是否就要被传染上乙肝病毒呢?当然不会，如下的行为都不会引起乙肝病毒的传播：1.一起就餐。前面已介绍过消化道是不能传播乙肝的，和乙肝带毒者共同进餐肯定不能传播乙肝病毒。可是，社会上总有一些人“怕”，如果知道谁是乙肝带毒者，便将其排斥在外。2.相互握手。尽管在乙肝带毒者的汗液中可能检测到乙肝病毒标志物，但握手仍是安全的。实际上，健康人的手上可以沾染很多种微生物，有人研究发现，手上的病菌、病毒多达成千上万，他却不会发病。这些病菌、病毒只不过是“匆匆过客”而已。不是病菌、病毒落到手上就一定发病，人体还有自己的抗病能力，汗水中也含有一种酸类．不利于病菌、病毒的生长。你要注意洗手、就更不成问题了。3.礼仪性接吻。乙肝带毒者的唾液中可能含有乙肝病毒，但礼仪性接吻不沾染唾液，属于“干接吻”，即使口唇相互接触也没有问题。爱人间、相恋者的双方唾液混合可能有一定传播作用，但实际意义也不大。因为从口腔感染乙肝病毒的机率是不大的，不少学者试验，都证明乙肝病毒在口腔难于传播成功。4.相互拥抱。这是一种常用的礼节性行为，因为没有实质性接触，不可能造成乙肝病毒的传播。只是有的人总感到对方是一名乙肝带毒者，心理上难于接纳而已。5.跳舞。在一起跳舞时可能有手拉手的动作，这都不足以构成乙肝病毒的传播。其实在舞池中，谁也不知道谁的底细，说不定你的舞伴就是一位乙肝带毒者。但是，只要知道了对方是乙肝带毒者，就再也不愿意和人家跳舞去了。这纯粹是精神作用。6.共同游戏、旅游。在野外进餐、相互掺扶、说笑谈话都不能引起乙肝病毒的传播，道理非常简单，乙肝带毒者体内的病毒和对方没有传播的渠道，只是一般的接触，怎能使乙肝病毒进入对方的血液中呢。大自然界的环境，绝不是传播乙肝病毒的场所。 7.同室居住。同学们在一个集体宿舍里，其中有乙肝带毒者，是不会发生彼此传播的，乙肝病毒不能在空气中存活和复制。每一种病菌和病毒，都有自己独特的传播渠道，乙肝病毒主要通过血液这一渠道传播，不会从呼吸道侵人人体，即使对方打喷嚏，或咳嗽，都不能构成感染。8.同一教室上课。这也是很安全的，不会传播乙肝。

血清抗-HBs降至10~100 mIU/mL的儿童无需乙型肝炎疫苗加强免疫 2017年世界卫生组织(WHO)关于乙型肝炎(乙肝)疫苗立场文件指出:初次乙肝疫苗全程免疫1~3个月后抗-HBs浓度?10 mIU/mL，可认为是长期预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的可靠血清学标志。 2018年美国免疫实践咨询委员会《关于预防HBV感染建议》也指出:新生儿接受全程乙肝疫苗免疫后，抗-HBs水平?10 mIU/mL，可认为有血清保护，不会感染HBV。 因此，上述2份文件均建议:对免疫功能正常、接受规范的乙肝疫苗接种并有免疫应答者，即使其抗-HBs降至?10 mIU/mL，也不需要加强免疫，其依据是: 1.黑猩猩实验感染研究表明，抗-HBs?10 mIU/mL可预防HBV感染。 2.美国397例男男同性恋高危人群接种3针乙肝疫苗后，抗-HBs?10 mIU/mL者无一例发 生HBV感染;抗-HBs?1~?10 mIU/mL者发生7例HBV感染，但仅抗-HBc阳转，无一例HBsAg阳性;抗-HBs阴性者中出现9例HBsAg阳性HBV感染。本研究表明，抗-HBs?10 mIU/mL具有保护作用，可预防HBV感染。 3.对赞比亚700名于婴儿时期接种过乙肝疫苗的儿童，连续取血检测抗-HBs，所有抗-HBs水平?10 mIU/mL者，无一例感染HBV，说明只要抗-HBs水平?10 mIU/mL，即可预防HBV感染，无需加强免疫。 4.我国2项对新生儿乙肝疫苗免疫后的大样本(分别为3895例和1112例)随访研究表明，虽然30年后三分之二接受乙肝疫苗免疫者的抗-HBs?10 mIU/mL，但仍具有保护作用，无一例HBsAg阳性。 5.一项荟萃分析包括22项研究，随访11 090例接受乙肝疫苗免疫者5~20年，无一例发生慢性HBV感染，说明规范接种乙肝疫苗后，对HBV免疫至少可持续20年。 6.美国对44例接种乙肝疫苗已达32年的人群(其中13例抗-HBs?10 mIU/mL，31例抗-HBs?10 mIU/mL)检测HBV特异性细胞免疫，两组均有HBV特异性细胞免疫，且无显著差异，说明规范接种乙肝疫苗后产生免疫应答者，即使抗-HBs降至?10 mIU/mL，仍然存在HBV特异性细胞免疫，具有免疫记忆。 7.一项对2002年以后发表的关于接种乙肝疫苗后加强免疫的研究进行综合分析，证明乙肝疫苗全程免疫后20年，仍有免疫记忆，因此，对免疫功能正常、接受规范乙肝疫苗免疫并有免疫应答者，无需加强免疫。 但该2份文件均指出，乙肝疫苗是否具有终生保护作用，还需要进行更长期的随访研究 证实。